碘海醇的合成路线的研究

碘海醇的合成路线的研究倔强的作文

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摘要:碘海醇的合成工艺路线主要以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料,经氨基保护,缩合制备出碘海醇主要原料,经加成、还原酰氯化和甲基化制备出碘海醇,综合考虑国内原料...

摘要:碘海醇的合成工艺路线主要以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料,经氨基保护,缩合制备出碘海醇主要原料,经加成、还原酰氯化和甲基化制备出碘海醇,综合考虑国内原料供应情况以及实际操作,拟定了以5-硝基-1,3-苯二甲酸甲酯为主要原料。用该原料反应温和、副反应少、易于操作,适于工业化生产,总收率66.5%。
关键词:碘海醇  合成
碘海醇(iohexol),化学名为5-[乙酰基(2,3-二羟基丙基)-胺基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺,是由挪威奈科明有限公司于80年代研制的一种水溶性非离子型X线造影剂,具有水溶性大、粘度小、渗透压低、毒性小等优点,临床用于血管、泌尿系统、脊髓及淋巴系统造影等[1~3]。本品于1997年以前主要依靠进口,近年国内已研究出较好的合成工艺并以投产。原工艺以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料,但是目前国内该原料的供应较少,而且成本较高,考虑到购买原料方便和降低成本,本问改用5-硝基-1,3-苯二甲酸甲酯为主要原料。其购买方便成本也不高。而且对产品的质量和产率都有所提高。
1、仪器与试药
1.1实验仪器  高效液相色谱仪SPD-IOAvp紫外检测器,LC-10Atvp单泵,N2000色谱工作站.SQ2200H超声波清洗器(上海冠特超声仪器有限公司)。
1.2药品与试剂  5-硝基-1,3-苯二甲酸甲酯、3-氨基-1,2-丙二醇、无水乙醇、无水甲醇、Pd/C(10%)、二氯碘化钠、水、乙酸酐、浓硫酸、1,2-丙二醇、甲醇钠、3-氯-1,2-丙二醇、正丁醇。
2、方法与结果
文献介绍的碘海醇的合成工艺路线主要以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸为起始原料,经氨基保护,缩合制备出碘海醇主要原料,经加成、还原酰氯化和甲基化制备出碘海醇,其路线如下:
     综合考虑国内原料供应情况以及实际操作,拟定了以5-硝基-1,3-苯二甲酸甲酯为主要原料,其工艺路线见图1:


2.1方法
2.1.1、5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(中间体3)的制备

步骤1
将107g(0.45mol) 5-硝基-1,3-苯二甲酸甲酯、98.1g(1.1mol) 3-氨基-1,2-丙二醇和500ml无水乙醇加入反应瓶中,升温回流24hr,冷却至室温,抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤,50℃真空干燥,得到130.1g中间体3,mp.130.5~133℃,收率81.5%。
2.1.2、5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(中间体4)的制备

步骤2
将18.1g(0.05mol) 中间体3、100ml无水甲醇和1g Pd/C(10%)催化剂加入高压釜中,于30℃和PH2=3atm反应至不再吸收氢气为止,过滤,滤饼用无水甲醇洗涤,浓缩至干,得到15g中间体4(直接用于下一步反应),收率86.2%。
2.1.3、5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(中间体5)的制备

步骤3
将15g(0.046mol)中间体4、二氯碘化钠和250ml水加入反应瓶中,升温85℃反应3hr,冷却至25℃,过滤,滤饼用水洗涤,80℃真空干燥,得25.1g中间体5,mp.177~179℃,收率77%。
2.1.4、5-乙酰胺基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(中间体6)的制备

步骤4
将55g(0.093mol) 中间体5、24ml(0.255mol) 乙酸酐和1.5ml浓硫酸加入反应瓶中,升温至60℃反应2hr,向反应液中加入15ml水,搅拌,冷却,析出白色固体,过滤,水洗,无水乙醇洗涤,40℃真空干燥,得到45.6g中间体6,mp268℃,收率78.31%。
2.1.5、碘海醇(化合物1)的制备

步骤5
将7.48g(0.01mol) 中间体6、22ml1,2-丙二醇、8.12g(0.15mol) 甲醇钠的甲醇溶液(50%),于50℃搅拌溶解后,减压回收过量甲醇,冷至室温。加入1.66g(0.015mol) 3-氯-1,2-丙二醇室温反应48hr,反应完毕,减压浓缩至干。向残余物中加入5ml甲醇,静置过夜,过滤,滤渣用少量甲醇洗涤。滤液中加入水60ml,732阳离子交换树脂5.5g,717阴离子交换树脂10g,搅拌2 hr。过滤,将滤液浓缩至干。向残余物中加入25ml正丁醇研磨,析出白色固体,过滤;用正丁醇重结晶,50℃真空干燥,得到5.7g化合物1,mp.177~179℃,收率66.5%。
2.2、结果:经元素分析及光谱数据确定化合物1为碘海醇。
参考文献
[1] Nordal V, Holtermann H.Triiodoisophthalic acid amides[P].GB:,1976-06-11.(CA 1978,88:z)
[2]  包丙男.近年来发展的非离子型水溶性有机碘造影剂[J].国外医药—合成药、生化药、制剂分册,1986.7(5):275-277.
[3]  吴恩惠.介绍经肾排泄水溶性碘造影剂[J].中华放射性杂志,1992,26(2):131-132.

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